Sviluppo di farmaci

Nel mondo in continua evoluzione dello sviluppo dei farmaci, è importante avere accesso a tecniche all’avanguardia per studiare gli effetti fisiologici del farmaco. Per gli studi inerenti microcircolazione e/o  la funzione endoteliale, gli strumenti di Perimed rappresentano importanti aggiunte al parco di dispositivi medici.

I prodotti Perimed sono utilizzati da organizzazioni di ricerca a contratto (CRO) in tutto il mondo , per studi sia clinici sia preclinici, spaziando ad esempio da studi relativi al flusso ematico cerebrale in modelli animali a valutazione della funzione microcircolatoria nella cute umana.

Imaging della microcircolazione

PeriCam PSI, basato sul Laser Speckle Contrast Analysis (alias LASCA o LSCI), è un potente strumento per studiare la microcircolazione in tempo reale; visualizza e quantifica la perfusione nel tessuto con un’alta risoluzione e frame rate fino a oltre 100 immagini al secondo. Ciò consente di studiare le risposte dinamiche in tempo reale comprese le risposte bidimensionali come una reazione di bagliore (“flare reaction”).

Caso: target engagement biomarkers

Dorien Bamps, Centre for Clinical Pharmacology, Leuven, Belgium


Al Centro di Farmacologia Clinica, un'organizzazione di ricerca accademica situata nell'Ospedale Universitario di Leuven, ci concentriamo sulla conduzione dei primi trial clinici. Sfortunatamente, in quest'area di ricerca, i tassi di abbandono sono estremamente alti, ostacolando lo sviluppo di nuovi farmaci. Questi alti tassi di abbandono sono principalmente dovuti a una mancanza di efficacia nelle popolazioni selezionate, dal momento che i modelli animali sono spesso insufficienti per predire il gli effetti sui pazienti. Pertanto, siamo specializzati nello sviluppo di modelli di biomarker di reclutamento del target (target engagement biomarker models), in particolare per la superfamiglia dei recettori-canale che determinano variazioni transitorie di potenziale (TRP – Transient Receptor Potential Channels), obiettivo allettante per lo sviluppo di farmaci analgesici di nuova generazione. Questi modelli non solo forniscono una visione approfondita della patofisiologia che sta alla base delle malattie del sistema nervoso centrale, ma sono anche utili per dare una prima indicazione del coinvolgimento di un determinato bersaglio nei primi studi clinici.

Un biomarker di reclutamento del target ideale consente una lettura obiettiva dell’interazione tra un farmaco e il suo bersaglio, non è invasivo,è sicuro e facile da usare. La misurazione dei cambiamenti nel flusso ematico dermico fornisce un modo non invasivo per valutare l’impegno del target in vivo, nell’uomo, con un rischio minimo per il soggetto. Applicando un agonista selettivo, per esempio, TRPV1 o TRPA1 sulla cute dell’avambraccio di un soggetto, attiviamo il canale specifico TRP, espresso sulle terminazioni nervose periferiche dei neuroni sensoriali che innervano la cute. Di conseguenza, vengono attivate fibre nervose sensoriali che inducono il rilascio locale di mediatori neuronali pro-infiammatori. Alcuni di questi mediatori, tra cui il peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP), a loro volta agiranno sulle cellule muscolari lisce vascolari per indurre vasodilatazione. Poiché sia ​​LDI che LSCI sono metodi non invasivi per misurare questa risposta vasodilatatoria indotta dagli agonisti applicati topicamente, sono ideali per valutare l’impegno con l’obiettivo umano con un rischio o disagio minimo per il soggetto. Pertanto, utilizziamo queste tecniche quotidianamente sia nella ricerca accademica che nel contesto di studi clinici sponsorizzati commercialmente.

Sviluppo del modello capsaicina per TRPV1:

Van der Schueren BJ, de Hoon JN, Vanmolkot FH, Van Hecken A, Depre M, Kane SA, De Lepeleire I, Sinclair SR. Reproducibility of the capsaicin-induced dermal blood flow response as assessed by laser Doppler perfusion imaging. Br. J. Clin. Pharmacol. 2007;64:580–590.

Sviluppo del modello cinnamaldeide per TRPA1:

Buntinx L, Chang L, Amin A, Morlion B, de Hoon J. Development of an in vivo target-engagement biomarker for TRPA1 antagonists in humans. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017;83:603–611.

Esempi di studi che utilizzano il modello capsaicina:

Monteith D, Collins EC, Vandermeulen C, Van Hecken A, Raddad E, Scherer JC, Grayzel D, Schuetz TJ, de Hoon J. Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the CGRP Binding Monoclonal Antibody LY2951742 (Galcanezumab) in Healthy Volunteers. Front. Pharmacol. 2017;8:740.

de Hoon J, Van Hecken A, Vandermeulen C, Yan L, Smith B, Chen JS, Bautista E, Hamilton L, Waksman J, Vu T, Vargas G. Phase I, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled, Single-dose, and Multiple-dose Studies of Erenumab in Healthy Subjects and Patients With Migraine. Clin. Pharmacol. Ther. 2018;103:815–825.

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Bibliografia

Bibliografia

  • Reproducibility of the capsaicin-induced dermal blood flow response as assessed by laser Doppler perfusion imaging. Van der Schueren BJ, de Hoon JN, Vanmolkot FH, Van Hecken A, Depre M, Kane SA, De Lepeleire I, Sinclair SR. Br. J. Clin. Pharmacol. 2007;64:580–590.    
  • Development of an in vivo target-engagement biomarker for TRPA1 antagonists in humans. Buntinx L, Chang L, Amin A, Morlion B, de Hoon J. Br. J. Clin. Pharmacol. 2017;83:603–611.    
  • Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the CGRP Binding Monoclonal Antibody LY2951742 (Galcanezumab) in Healthy Volunteers. Monteith D, Collins EC, Vandermeulen C, Van Hecken A, Raddad E, Scherer JC, Grayzel D, Schuetz TJ, de Hoon J.Front. Pharmacol. 2017;8:740.    
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