Spreading Depolarization

Spreading depolarization (SD) è il termine generico per tutte le onde di depolarizzazione transmembrana brusca e quasi completa, che si propagano a d una velocità di circa 3mm/ minuto nella materia grigia cerebrale, causando edema citotossico. Il test di registrazione continua della SD permette di visualizzare l’andamento di SD di breve durata nel tessuto metabolicamente funzionante, di SD di durata intermedia fino a SD terminali in un tessuto ischemico. Le SD si verificano in gran parte delle malattie dell’essere umano; dall’innocua emicrania, all’aura pre ictus, all’arresto circolatorio. Ciò significa che ci sono sovrapposizioni ma anche grandi variazioni negli aspetti meccanicistici durante la registrazione. Ad esempio, la SD induce o iperperfusione transitoria variabilmente seguita da lieve oligoemia nel tessuto normale (normale risposta neurovascolare) o grave ipoperfusione (risposta neurovascolare inversa = ischemia diffondente) variabilmente seguita da iperemia nel tessuto con conseguente rischio di danno progressivo1.

Abbiamo scoperto il fenomeno dell’accoppiamento neurovascolare inverso in un modello di ratto che mimava le condizioni presenti nella zona di confine tra sangue subaracnoideo e superficie corticale dopo emorragia subaracnoidea aneurismatica (aSAH)3. In questo modello, la diffusione dell’ischemia risultava dall’applicazione topica di liquido cerebrospinale artificiale (ACSF) contenente un’elevata concentrazione di K+ ([K+]ACSF) in combinazione o con l’inibitore della nitidrossido sintasi (NOS) NG-nitro-L-arginina (L-NNA) o con emoglobina spazzina del NO della corteccia cerebrale (= NO↓/K+↑-model). La diffusione dell’ischemia indotta dalla SD potrebbe essere l’unica causa di infarti corticali diffusi2.Un rilascio di NO ha causato la diffusione dell’ischemia per ritornare a una normale risposta neurovascolare alla SD5. Un decennio dopo, abbiamo osservato la diffusione dell’ischemia nei pazienti aHSAH per la prima volta4. Nel nostro recente studio clinico di follow-up, la diffusione dell’ischemia si è verificata nella stessa finestra in cui si sono sviluppati infarti cerebrali evidenziati con neuroimaging seriale, sviluppati presso il sito di registrazione7. Ciò ha confermato la nostra ipotesi originale che la diffusione dell’ischemia è coinvolta nella patogenesi dell’ictus ischemico ritardato dopo aSAH3.
CSD final

Seguendo il recente concetto di medicina traslazionale di Marc Fisher6, questo sviluppo non includeva solo la traduzione classica dal laboratorio al letto del paziente, ma anche la traslazione in senso inverso e laterale. La traslazione laterale si verifica quando una terapia o una tecnologia clinica comprovata stimola ricercatori di base e/o clinici a migliorare queste modalità dimostrate. La traslazione inversa si verifica quando i progressi clinici incoraggiano i ricercatori di base a comprendere meglio i meccanismi alla base di osservazioni, tecnologie o terapie cliniche. Ad esempio, guidati dalle nostre scoperte cliniche, abbiamo continuato a chiarire il meccanismo alla base della diffusione dell’ischemia negli esperimenti sui roditori.

Uno dei nostri recenti studi sperimentali ha suggerito che un innalzamento prolungato della concentrazione K+ extracellulare basale ([K+]o) determina una riduzione della α2 Na+/K+-ATPasi, localizzata in un microdominio sopra il reticolo endoplasmatico8. Ciò può comportare un aumento dell’assorbimento di Ca2+ da parte di depositi interni di astrociti, miociti vascolari e periciti poiché si riduce l’uscita di Ca2+ attraverso la pompa Na+/Ca2+-del plasmalemma. L’aumento della mobilizzazione del Ca2+ dai siti di deposito intracellularedurante la SD, potrebbe quindi aumentare la vasocostrizione, contribuendo così alla diffusione dell’ischemia. Tuttavia, l’aumentata mobilizzazione di Ca2+ attiva la NOS costitutiva, antagonizzando così la vasocostrizione. Questo potrebbe spiegare perché la diffusione dell’ischemia nel modello NO↓/K+↑ richiede una ridotta disponibilità di NO oltre ad unìelevata concentrazione basale [K+]o. Ulteriori approfondimenti sui meccanismi alla base dell’inaccoppiamento neurovascolare inverso potrebbero aiutarci a trovare nuove strategie terapeutiche nella clinica seguendo il principio spiegato da Max Planck che “l’intuizione deve precedere l’applicazione”.
Prodotti consigliati: PSI HR

Caso esempio: Center for Stroke Research Berlin, Charité University Medicine Berlin

Prof. Dr. med. Jens P. Dreier Charité University Medicine Berlin, Germany Center for Stroke Research Berlin


La risposta neurovascolare inversa alla SD è osservata come un deficit diffuso di perfusione che causa un prolungamento della SD (Dreier 2011). Laser Speckle Contrast Analysis (LASCA o LSCI) è uno strumento ideale per differenziare le condizioni normali (figura 1) dalla risposta neurovascolare inversa a SD (figura 2) perché visualizza i cambiamenti di perfusione nello spazio e nel tempo, ed è facilmente combinabile con vari metodi elettrofisiologici per misurare, ad esempio, SD o variabili addizionali come la pressione parziale di ossigeno nei tessuti.

Figure 1

Figure 1

Figure 2

Figure 2

Esperimenti di apertura di finestra cranica nei ratti. Utilizzando il PeriCam PSI laser speckle contrast analysis imager di Perimed, si ottengono mappe bidimensionali del flusso ematico cerebrale corticale con una risoluzione spaziale e temporale molto elevata. Possono essere definite le regioni di interesse (cerchi) nelle quali il flusso ematico cerebrale viene quantificato nel tempo. La figura 1 mostra i tipici cambiamenti di perfusione di un’iperemia di diffusione indotta da SD e la figura 2 di un’ischemia di diffusione indotta da SD. I pannelli di sinistra danno immagini consecutive e i pannelli di destra l’andamento temporale del flusso ematico cerebrale nelle regioni di interesse. Guarda i video completi qui:

Per saperne di più
Bibliografia

Bibliografia

  • Dreier, J. P. (2011). "The role of spreading depression, spreading depolarization and spreading ischemia in neurological disease." Nat. Med 17(4): 439-447.    
  • Dreier, J. P., N. Ebert, J. Priller, D. Megow, U. Lindauer, R. Klee, U. Reuter, Y. Imai, K. M. Einhaupl, I. Victorov and U. Dirnagl (2000). "Products of hemolysis in the subarachnoid space inducing spreading ischemia in the cortex and focal necrosis in rats: a model for delayed ischemic neurological deficits after subarachnoid hemorrhage?" J Neurosurg 93(4): 658-666.    
  • Dreier, J. P., K. Korner, N. Ebert, A. Gorner, I. Rubin, T. Back, U. Lindauer, T. Wolf, A. Villringer, K. M. Einhaupl, M. Lauritzen and U. Dirnagl (1998). "Nitric oxide scavenging by hemoglobin or nitric oxide synthase inhibition by N-nitro-L-arginine induces cortical spreading ischemia when K+ is increased in the subarachnoid space." J Cereb Blood Flow Metab 18(9): 978-990.    
  • Dreier, J. P., S. Major, A. Manning, J. Woitzik, C. Drenckhahn, J. Steinbrink, C. Tolias, A. I. Oliveira-Ferreira, M. Fabricius, J. A. Hartings, P. Vajkoczy, M. Lauritzen, U. Dirnagl, G. Bohner and A. J. Strong (2009). "Cortical spreading ischaemia is a novel process involved in ischaemic damage in patients with aneurysmal subarachnoid haemorrhage." Brain 132(Pt 7): 1866-1881.    
  • Dreier, J. P., G. Petzold, K. Tille, U. Lindauer, G. Arnold, U. Heinemann, K. M. Einhaupl and U. Dirnagl (2001). "Ischaemia triggered by spreading neuronal activation is inhibited by vasodilators in rats." J Physiol 531(Pt 2): 515-526.    
  • Fisher, M. (2013). "The spectrum of translational stroke research." Neurol Res 35(5): 443-447.    
  • Luckl, J., C. L. Lemale, V. Kola, V. Horst, U. Khojasteh, A. I. Oliveira-Ferreira, S. Major, M. K. L. Winkler, E. J. Kang, K. Schoknecht, P. Martus, J. A. Hartings, J. Woitzik and J. P. Dreier (2018). "The negative ultraslow potential, electrophysiological correlate of infarction in the human cortex." Brain 141(6): 1734-1752.    
  • Major, S., G. C. Petzold, C. Reiffurth, O. Windmuller, M. Foddis, U. Lindauer, E. J. Kang and J. P. Dreier (2017). "A role of the sodium pump in spreading ischemia in rats." J Cereb Blood Flow Metab 37(5): 1687-1705.    
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